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近日，華中農(nóng)業(yè)大學和北京大學的研究團隊在Cell Research發(fā)表了一項研究成果，利用結構預測和交聯(lián)質(zhì)譜獲得RNAm6A甲基轉移復合體的結構模型，搭建了冷凍電鏡中的“缺失”結構。

RNA是體現(xiàn)細胞生命活動的重要載體，通過轉錄和轉錄后調(diào)控的方式對遺傳信息進行解碼和重編碼，并參與到細胞的生長代謝中。RNA上有超過150種修飾，6-甲基腺嘌呤(m6A)是高等生物mRNA中含量最多的甲基化修飾形式之一，在RNA的動態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，影響了胚胎發(fā)布、神經(jīng)元刁姐和腫瘤發(fā)生等眾多生物學過程。

mRNA的m6A修飾由m6A甲基化轉移酶復合體(MTC)催化產(chǎn)生，該復合體包含核心催化蛋白METTL3和METTL14，以及多個調(diào)節(jié)蛋白，包括WTAP、VIRMA、HAKAI、ZC3H13和RBM15等。對于這一復合體的結構解析，有助于解釋甲基化修飾的序列選擇性、位點特異性，以及“讀寫”的時空動態(tài)性。

RNA結構研究常用的冷凍電鏡技術觀察到的主要是WTAP和VIRMA這兩個輔助蛋白，難以觀察METTL3和METTL14核心催化酶。為解決這一問題，研究人員發(fā)展整合結構生物學方法，將交聯(lián)質(zhì)譜和AI結構預測等多種研究手段和冷凍電鏡聯(lián)合。

對蛋白復合體進行化學交聯(lián)，再用高分辨質(zhì)譜，就能得到相鄰氨基酸之間的距離信息。在此基礎上通過對接，可以獲得m6A甲基轉移酶中各個亞基及結構單元的大致空間關系。同時研究團隊利用AlphaFold2及Colabfold，得到復合體中蛋白間的各種可能互作方式，將實驗與AI預測互相比對、迭代和優(yōu)化，最后就得到了RNAm6A甲基轉移復合體的結構模型。

這一模型可以對冷凍電鏡中的電子密度給出更好的歸屬和解釋，而核心結構酶的催化中心緊挨著VIRMA的一側，為后者介導的甲基化修飾的特異性提供了一種解釋。

m6A的失調(diào)與腫瘤等多種疾病有關，該研究是RNA m6A甲基酶復合物作用機制研究新的突破，將為腫瘤等疾病的防治提供幫助。同時該研究確立的建模計算方法也可以用于其他蛋白質(zhì)體系的研究中。

(資料來源：北京大學新聞網(wǎng))

關鍵詞： 結構預測 北京大學 結構模型